Istraživači sa Univerziteta u Torontu otkrili su mehanizam popravke DNK koji unapređuje razumijevanje kako ljudske ćelije ostaju zdrave, a koji bi mogao dovesti do novih tretmana za rak i preranog starenja. Među članovim istraživačkog tima je i bh istraživačica Mia Stanić.

“Mislimo da ovo istraživanje rješava misteriju o tome kako se dvostruki lanac DNK lomi i nuklearna ovojnica povezuje za popravak u ljudskim ćelijama. Takođe čini mnoga ranije objavljena otkrića u drugim organizmima primjenjivima u kontekstu popravke ljudske DNK, što bi trebalo pomoći nauci da se kreće još brže”, rekao je profesor Karim Mekhail, glavni istraživač studije i profesor laboratorijske medicine i patobiologije.

POPRAVAK DNK

Dvolančani prekidi DNK nastaju kada su ćelije izložene zračenju i hemikalijama, i kroz unutrašnje procese kao što je replikacija DNK. One su jedna od najozbiljnijih vrsta oštećenja DNK, jer mogu zaustaviti rast ćelija ili ih dovesti do prenapona, podstičući starenje i rak, navodi se u saopštenju. Novo otkriće, napravljeno u ljudskim ćelijama i u saradnji s profesorom Razqallahom Hakemom, istraživačem na Univerzitetskoj zdravstvenoj mreži i profesorom na Temerty Medicine, proširuje prethodna istraživanja o oštećenju DNK u kvascu.

U 2015. godini, prenosi N1 BiH, Mekhail i saradnici su pokazali da motorni proteini duboko unutar jezgra ćelija kvasca prenose dvolančane prekide do kompleksa proteina koji su slični bolnici “DNK” ugrađenih u nuklearni omotač na rubu jezgra. Druge studije su otkrile povezane mehanizme tokom popravke DNK kod muva i drugih organizama. Međutim, naučnici koji istražuju slične mehanizme u ljudskim i drugim ćelijama sisara prijavili su malu ili nikakvu mobilnost DNK za većinu prekida.

“Znali smo da su proteini nuklearnog omotača važni za popravak DNK u većini ovih organizama, pa smo se pitali kako objasniti ograničenu pokretljivost oštećene DNK u ćelijama sisara”, kaže Mehail.

Odgovor je i iznenađujući i elegantan.

Kada je DNK unutar jezgra ljudske ćelije oštećena, specifična mreža mikrotubulskih filamenata formira se u citoplazmi oko jezgra i gura jezgrovu ovojnicu. To dovodi do stvaranja sićušnih cjevčica, ili tubula, koji dopiru do jezgra i hvataju većinu dvolančanih prekida, dodaje se u saopštenju Univerziteta u Torontu.

„To je kao da prsti guraju balon. Kada stisnete balon, vaši prsti formiraju tunele u njegovoj strukturi, što tjera neke dijelove vanjske strane balona u sebe“, kaže Mehail.

Dalja istraživanja autora studije detaljno su opisali nekoliko aspekata ovog procesa. Enzimi koji se nazivaju kinaze odgovora na oštećenje DNK i tubulin acetiltransferaza su glavni regulatori procesa i potiču formiranje tubula.

Enzimi talože hemijsku oznaku na određenom dijelu filamenata mikrotubula, što ih uzrokuje da regrutuju sićušne motorne proteine ​​i potiskuju nuklearni omotač. Posljedično, proteinski kompleksi koji potiču popravak guraju omotač duboko u jezgro, stvarajući mostove do prekida DNK.

“Ovo osigurava da jezgro prolazi kroz oblik reverzibilne metamorfoze, omogućavajući ovojnici da privremeno infiltrira DNK kroz jezgro, hvatajući i ponovo povezujući slomljenu DNK”, kaže Mehail.

LIJEČENJE RAKA

Nalazi imaju značajne implikacije za neke tretmane raka.

Normalne ćelije koriste tubule nuklearnog omotača za popravku DNK, ali čini se da su ćelijama raka potrebniji. Kako bi istražio potencijalni utjecaj mehanizma, tim je analizirao podatke koji predstavljaju preko 8.500 pacijenata s različitim vrstama raka. Potreba je bila vidljiva kod nekoliko karcinoma, uključujući trostruko negativan rak dojke, koji je vrlo agresivan.

“Postoji ogroman napor da se identifikuju novi terapijski putevi za pacijente s rakom, a ovo otkriće je veliki korak naprijed”, kaže Hakem, viši naučnik u UHN-ovom centru za rak princeze Margaret i profesor na odsjeku za medicinsku biofiziku i odsjeku U of T. laboratorijske medicine i patobiologije.

“Do sada, naučnici su bili nejasni u pogledu relativnog uticaja nuklearnog omotača na popravku oštećene DNK u ljudskim ćelijama. Naša saradnja je otkrila da faktori ciljanja koji moduliraju nuklearni omotač za popravak oštećene DNK efikasno sputavaju razvoj raka dojke”, kaže Hakem.

Kod agresivnog trostruko negativnog karcinoma dojke postoje povišeni nivoi tubula, vjerovatno zato što imaju više oštećenja DNK nego normalne ćelije. Kada su istraživači izbacili gene potrebne za kontrolu tubula, ćelije raka su bile manje sposobne da formiraju tumore.

Jedan lijek koji se koristi za liječenje trostruko negativnog raka dojke je klasa lijekova koji se nazivaju PARP inhibitori. PARP je enzim koji se veže i pomaže u popravljanju oštećene DNK. PARP inhibitori blokiraju enzim da izvrši popravku, sprečavajući da se krajevi dvolančanog prekida DNK u ćelijama raka ponovo povežu jedni s drugima.

Ćelije raka na kraju spajaju dva slomljena kraja koji nisu dio istog para. Kako se stvara više neusklađenih parova, rezultirajuće strukture DNK postaju nemoguće za ćelije da kopiraju i podijele.

“Naša studija pokazuje da sposobnost lijeka da pokrene ove neusklađenosti zavisi o tubulima. Kada je prisutno manje tubula, ćelije raka su otpornije na PARP inhibitore”, kaže Hakem.

Partnerstvo među istraživačima u različitim oblastima bilo je od suštinskog značaja za nalaze u ćelijama raka. Studija naglašava važnost međudisciplinarne saradnje, kaže Mekhail.

“Snaga mozga iza svakog projekta je ključna. Svaki član tima se računa. Takođe, svaki pravi saradnik dodat u istraživački projekat sličan je sticanju još jednog doktorata iz nove specijalnosti; to je moćno”, kaže on.

ZNAČAJNO I ZA STANJE PROGERIJE

Mehail napominje da je otkriće relevantno i za stanja preranog starenja poput progerije. Rijetko genetsko stanje uzrokuje brzo starenje u prve dvije decenije života, što obično dovodi do rane smrti.

Progerija je povezana sa genom koji kodira lamin A. Mutacije ovog gena smanjuju krutost nuklearnog omotača. Tim je otkrio da je ekspresija mutantnog lamina A dovoljna da izazove tubule, koje su agensi koji oštećuju DNK dodatno pojačali. Tim smatra da čak i slab pritisak na nuklearni omotač podstiče stvaranje tubula u ćelijama koje prerano stare.

Nalazi sugerišu da kod progerije popravak DNK može biti ugrožen prisustvom previše ili loše regulisanih tubula. Rezultati studije takođe imaju implikacije na mnoga druga klinička stanja, kaže Mehail.

„Uzbudljivo je razmišljati o tome kuda će nas ova otkrića dalje odvesti. Imamo odlične kolege i nevjerovatne pripravnike ovdje u Temerty Medicine i u našim partnerskim bolnicama. Već radimo na tome da pratimo ovo otkriće i koristimo naš rad za stvaranje novih terapija“, kaže Mehail.

Ovo istraživanje podržali su Kanadski instituti za zdravstvena istraživanja, Kraljevsko društvo Kanade, Univerzitet u Torontu i bolnica Princeze Margaret, Univerzitetska zdravstvena mreža.

Bh istraživačica koja je učestvovala u ovom otkriću, Mia Stanić, diplomirala je na Univerzitetu u Sarajevu i doktorirala na Univerzitetu Heildelberg, Njemačka 2019. Godine 2020. postala je docent na Univerzitetu u Torontu.

Foto: Mia Stanić (društvene mreže)